1646年三月，清军攻占赣州西部的吉安，赣州岌岌可危。隆武帝命令各地明军火速增援赣州这一战略要地，从云南、广东、广西、湖广等各地增援的军队加上赣州的守军，赣州的防御力量大约有四万人左右。

六月八日，清军进抵赣州。虽然据守赣州的南明守军人数上并不少，但是南明军队派系林立，根本无法协同作战，南明将领中福建的郑芝龙、湖南的何腾蛟等人拥兵自重，对赣州之战态度消极，使得战局十分被动。

时局的巨变，使得郑成功通过科举博取功名的早年理想破灭，正是在隆武帝亲征的这段时间，郑成功也完成从文人到武将的转变。

隆武二年，正月，郑成功率领一支军队出大定关，这大约是郑成功第一次领军出征，后来由于郑彩不顾隆武帝的命令，将军队从杉关一带撤回，隆武帝只得命令郑成功收集郑彩军队中的逃兵，然后出分水关，为进军江西作准备。但不久后，郑成功的军事行动又有了更改，原来隆武帝想出福建进入江西，直接坐镇指挥对清兵的反击，但是由于江西前线吃紧，江西迎接隆武帝的军队迟迟未到，隆武帝只得调郑成功的军队作为护驾部队。

郑成功在抗清及拥护隆武帝等重大原则上，与郑芝龙态度完全相反，他身上充满一种使命感，可是他虽然是郑芝龙的长子，却没有多少兵权。隆武帝虽然对郑成功寄予很大的希望，把在永安、沙县一带招抚的山贼寇盗一万余人，归由郑成功节制，这样一来，郑成功所控制的兵力固然大大增加了，但是粮饷却成了大难题。

隆武帝不仅没有自己的军队，连兵饷也得仰仗郑芝龙。郑成功曾向隆武帝建议应当\"据险控扼，拣将进取，航船合攻，通洋裕国”，这分建议合情合情，可是问题是，兵在哪呢？军饷在哪呢？武器在哪呢？隆武帝无奈的说道：“兵、饷、器三事，今日又有手敕，确托卿父子。兹览卿奏，言言硕画，朕读之感动，其总理中兴恢御兵、饷、器甲，统惟卿父子是赖。”

郑芝龙显然已经明白，隆武帝已经是穷途末路了，清军自从入关之后，几乎战无不胜，攻无不克，无论是李自成的军队还是南明的军队，统统兵败如山倒。那时有气节的将领固然不少，但没有气节的官员也很多，郑芝龙与很多南明将领一样，在心里暗自琢磨作出什么选择更会更利益最大化。当年他当海盗时，他豪赌一把，接受明朝政府的招抚，结果这赌赢了，现在他成为南明小政权的太师，位高权重啊。只是这隆武帝看来是撑不下去了。

在清军一方，早就在试探郑芝龙的态度了。

1646年的三月，清军派使者苏忠贵秘抵福建，会晤郑芝龙，郑芝龙的抗清立场并不坚决，这使得清政府决心策反郑芝龙。

南明遭受巨大的战场压力，清军同时在江西赣州与浙东两个战略方向上大举进攻。六月初，清军渡过钱塘江，连续攻陷绍兴、金华等地，鲁王朱以海乘船逃往舟山。与此同时，清军平南大将军博洛再次派苏忠贵持书信前往会晤郑芝龙。郑芝龙虽然有投降清廷的打算，但老奸巨滑的他并不想这样轻易投降，他还想与清廷商谈条件，所以他采取一个折衷的办法，先保全自己的实力，不与清军交锋。

郑芝龙密令镇守福建北部重地仙霞关的守将施福撤退，这样无异将此天然屏障拱手相让给了清军。仙霞岭地形险峻，易守难攻，“两崖斗绝，中通鸟道，仰高俯下，因险设关，裁容一夫”，这是由浙江通向闽北的重要战略关口，隆武帝得悉仙霞岭不战而弃之后，大惊失色，可是郑芝龙一不做，二不休，干脆将军队拉回到到泉州安平，他借口海盗袭击安平，然后还找了一番说辞：“海寇狎至，今三关兵饷取诸臣，臣取诸海，无海则无家，非速回防御不可。”

郑芝龙一撤，隆武帝慌了，他派人送一手札给郑芝龙，说道：“先生少迟，请与先生同行。”看来隆武帝也觉得大势已去，除了寻求郑芝龙的保护之外，他还能怎么样呢？可是连这种顾不上皇帝尊严的请求，郑芝龙也置之不理，把隆武帝扔在一旁，自己率大军返回安平。

福建的北方门户洞开，郑成功打算坚持抗战，但他的兵饷遇到极大的困难，这个时候，郑芝龙派遣心腹到郑成功军中，企图劝说郑成功率军撤退，郑成功厉声喝道：“敌师已迫而粮不继，空釜司饔，吾将奈何耶？速归请太师急发饷济军，慎勿以封疆付一掷也。”郑芝龙得悉郑成功的回复后，不以为然地说：“痴儿不识天命，固执乃尔；吾不给饷，彼岂枵腹战哉？”下令断绝给郑成功的军队发放粮饷，以此方法来威胁郑成功退兵。在无粮无饷的情况下，这战还怎么打呢？没几天的功夫，郑成功手下的士兵逃的逃，散的散，郑成功百般无奈，只好返回福州，与诸留守大臣商讨时局。

八月十三日，清军在征南大将军博洛的统领下，开始由浙江向福建挺进，十八日，清军穿过闽北军事要隘仙霞关，由于郑芝龙的撤防，此时的仙霞关已经没有军队驻守，清军在没有任何战斗的情况下，迅速向南推进，目标是擒拿停留在延平的隆武帝。

大约在八月十五日，郑成功决心率领一支水师，沿着闽江溯江而上，解救隆武帝。但是此时清军已经大举南进，水师遭遇到清军骑兵，郑成功马上率军投入战斗，但是郑成功的军队数量并不多，在战斗中遭到挫折，只好顺江撤退，这次救援行动失利。隆武帝被郑芝龙抛弃之后，他手下的军队随从并不很多，而清军已进入福建，延平不可久留，隆武帝决定经过汀州前往江西的赣州，此时赣州的战役还在进行之中。可是隆武帝一行人的行进速度实在太慢了，清军以轻装骑兵猛追，八月二十七日，隆武帝抵达汀州，此时他随行的士卒只有五百人。第二天，即二十八日，清军骑兵追至汀州，隆武帝那一丁点儿卫队很快就全军覆灭了，隆武帝与皇后同时被俘，随即被清军杀死。

隆武帝之死，意味着南明隆武小政权在建立一年后，终于覆亡了。

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