1665年起牛顿用微积分来研究物体的运动理论，1665年研究发现光的色散现象，1775年观察到著名的牛顿环现象，1776年起牛顿致力于力学研究，1687年发表了在科学史上有重要地位的《自然哲学的数学原理》一书。就数学而论，只有《欧几里德几何原本》可以和它相比；就思想影响而论，只有达尔文的《进化论》可以和他媲美。人们称这部著作是十七世纪的物理、数学的百科全书，还有人认为现代科学就是从这里开始的。

1688年牛顿成为英国国会议员，并被授予爵士称号。1696年他担任待遇优厚的造币厂厂长，同年被选为法国科学院八名外国委员之一，同时他还保留剑桥大学教授的职位。1701年辞去教授职位专门当厂长。1703年当选为英国皇家学会会长，以后他每年连选连任，直到去世。他终身未婚，一生享受巨大的声望与荣誉，但他坚持做一个谦逊和质朴的人。1727年牛顿逝世，终年85岁，葬于著名的威斯敏斯特教堂。

牛顿对科学的伟大贡献表现在物理学、数学及天文学上。

第一，物理学上的最大贡献就是创立了经典力学的基本体系，其最高成就是发现了万有引力定律。在1687年出版的《自然哲学的数学原理》这部名著共500多页，包含了极为丰富的内容。贯穿全书并构成全书核心的是力学三大定律和万有引力定律。牛顿运动三定律是近代力学的基础，也是整个经典力学的重要支柱，是在伽利略等人的基础上，经过深入研究和反复思考而发现并确定的。万有引力定律从“苹果落地”受到启发，在开普勒等人的成果上用微积分等数学方式加以推理、归纳、引申而得出来的。现代科学就是从这本书开始的。

在光学上他致力于光的颜色和光的本性的研究，1704年出版了《光学》一书，系统阐述了光的现象和光的本质，提出光的微粒说。

第二，天文学上的贡献是研究制作了光学望远镜－“反射式望远镜”，放大律达40倍，并用它进行光学研究。目前世界上最大的望远镜用的都是这种反射式望远镜，虽然大了差不多上百倍，但构造与牛顿做的几乎完全一样。他与1671年将这个望远镜送给伦敦皇家学会，一年后他成了皇家学会的正式会员。他发现的万有引力定律是整个天文学的基础，用它研究天体运动，取得十分伟大的成就。