咸享元年，公元六七〇年，四月，吐蕃攻陷了大唐位于西域的十八个州，并且联合于阗，攻陷了龟兹的拨换城（今新疆阿克苏），大唐朝廷被迫罢安西四镇——安西督护府下辖的龟兹、于阗、焉耆、疏勒四个军镇。大唐朝廷紧急把检校安东都护、右威卫大将军薛仁贵调回长安，任命为逻娑道行军大总管，任命左卫员外大将军阿史那道真、左卫将军郭待封为副大部管，率军十余万人前去讨伐吐蕃，并帮助吐谷浑返回其被吐蕃侵占的大非川故地。
薛仁贵薛仁贵率军经鄯州向西，进至大非川（今青海湖以南地区）。当时，吐蕃用于进攻西域的部队号称四十万，薛仁贵深知用常规的打法难以取胜，必须出奇兵速战速决，重创吐蕃军队，令其知难而退，方能取得胜利。下一个进攻目标是乌海（今青海省豆错湖），薛仁贵考虑到从大非川到豆错湖路途遥远，道路艰难，携带辎重行军进展迟缓，容易坐失战机，便命副将郭待封率两万人在大非岭上凭险立栅，保护辎重粮草，由他本人率八万主力，轻装前进，寻机歼敌。
吐蕃军队的统帅钦陵是位智勇双全的名将，他深知大唐军队的弱点，就是远道而来，粮草不断，只能速战速决，便以一部军队引诱薛仁贵，而以主力切断薛仁贵的粮道。
薛仁贵率领的唐军主力南下向乌海进击，在河口（今青海玛多）与吐蕃军的诱敌部队相遇，一番交战，唐军获盛，吐蕃军撤去。薛仁贵被一场小小的胜利冲昏了头脑，老毛病复发，恃勇轻进，一路追击到乌海，占据乌海城。
郭待封乃是大唐名将郭孝恪之后，品级跟薛仁贵相同，此次被任命为薛仁贵的副将，心里很不服气，故意违抗薛仁贵的军令。薛仁贵让他据险下寨，保护辎重粮草，他却带着辎重跟在薛仁贵后面缓缓前行。吐蕃主力正想着切断薛仁贵的粮道，见郭待封主动送上门来，大喜过望，以二十万大军把郭待封团团围住。郭待封人少力单，难以支撑，只身突围，两万大军全军覆没，所有辎重粮草尽陷于吐蕃军之手。
薛仁贵部粮草匮乏，在乌海城难以立足，只得退保大非川，与郭孝恪的残部会合。吐蕃大军蹑踪而至，以四十万大军将大唐军队包围。大唐军队兵力只有吐蕃军队的五分之一，又缺乏粮草，士兵饿着肚子打仗，虽英勇拼杀，却难以突围。经过几番血战，八万大唐将士死伤殆尽，吐蕃军队也伤亡惨重。吐蕃军虽胜，但对大唐的实力还深为忌惮，不想赶尽杀绝，跟大唐结下解不开的死扣，于是双方达成和约，薛仁贵、阿史那道真和郭待封得以不死，率少量残部返回大唐。从此安西四镇以及大片西域领土被吐蕃占领，直到高宗死后，武则天称制时才把安西四镇收复。
大非川之败是大唐立朝以来对外战争中最大的一次失败，其原因有多个。
首先，大唐朝廷的战略目标就有问题，把此次进军的最终目标定为吐蕃的都城逻娑（亦称逻些，即今之拉萨）。吐蕃仅用于进攻西域的部队就多达四十万，以十万军队反击吐蕃军队，并深入吐蕃数千里进攻其都城，这根本就是个不可能完成的任务。从大非川到逻娑，路途遥远，山高水险，粮草运输极为艰难，十万军队保护后勤运输线都不够，还谈什么进攻。此役的战略目标应该定为以战促和，对进攻西域的吐蕃军队实施有限打击，夺回被吐蕃军队占领的大非川和西域各州。如果是这样，薛仁贵就没必要率军深入吐蕃境内，也就不会被吐蕃军劫去辎重。
其次，薛仁贵错误地估计了形势。朝廷里的人没打过仗，可以纸上谈兵，薛仁贵可是久经沙场的老将，难道他也认为仅凭十万人就可以打到逻娑？既然明知打不到逻娑，进占大非川之后，他就不应该掉头南下进击乌海，而是应该先把吐谷浑部众安置在大非川，让吐谷浑人牵制吐蕃军，率大唐军队继续西进，前去收复安西四镇。如果那样做的话，则吐蕃军队东西不能兼顾，就算最终无法收复安西四镇，也能让吐谷浑人在大非川站稳脚跟，这也算是一个胜利。
第三，薛仁贵犯了轻装深入的战术错误。出奇制胜，重创吐蕃军队，速战速决，这个基本思路没问题，但在实际交战时，面对敌我实力相差悬殊的实际情况，在不知道敌方军事部署的情况下，轻装远程奔袭，这本身就有极大的风险。河口一战，虽然打败了吐蕃军队，但是并没有对其势力造成重大的打击。吐蕃军队的兵力数倍于大唐军队，如果吐蕃军队想跟大唐军队决战，此时最合逻辑的做法是派兵增援。吐蕃军队吃亏之后，不增兵报复，反而后撤，这明显是在诱敌深入，薛仁贵竟然没有看出来，枉称唐朝名将。
最后，郭待封违抗帅命，率军轻进，是导致这次失败的直接原因。之所以把这个原因列在最后，是因为即使郭待封不抗命，也改变不了大唐军队失败的命运。就算郭待封按照薛仁贵的意思凭险下寨，吐蕃军队难以在短时间内将其消灭，只需派十万人将其围困，而以三十万人包围乌海城，薛仁贵也没法在乌海城立足。以三十万人打八万人，吐蕃军队要是不想让薛仁贵与郭待封会合，薛仁贵会被困死在乌海城。薛仁贵一败，郭待封的山寨再险，仅凭两万人也难以坚守。
对于大唐来说，公元六七〇年是个不吉利的年份，西边大败，东边大乱。高句丽王室虽然投降了，但高句丽人并不是真正臣服于大唐，很多人都怀有反叛之心，只是因为薛仁贵的名头太大，有他在平壤城坐镇，高句丽人不敢乱动。薛仁贵刚刚被调离平壤城，高句丽人就公开造反。
从穷牟城逃脱的那个剑牟岑逃到新罗境内藏匿，薛仁贵离开平壤城之后，他认为高句丽复国的机会来了，纠集那些不愿意降唐而逃到新罗的高句丽人，组成军队，立原高句丽王高藏的外孙安舜为高句丽王，首先打出复国的旗号，乞求新罗王金法敏的帮助。
新罗原本受到高句丽和百济的夹击，屡屡向大唐求救，大唐数次派兵征讨高句丽，帮新罗解了围。可是新罗王金法敏忘恩负义，野心膨胀，开始觊觎毗邻的大唐国土。剑牟岑的求助正中金法敏下怀，他暗中提供支持，鼓动剑牟岑进攻高句丽故地。金法敏名义上是帮助高句丽人复国，实际上是把高句丽人当枪使，用他们牵制大唐的注意力，使他可以派兵进攻百济故地。对于大唐来说，百济故地是块飞地，没有陆路通道，难以形成有效的控制力，大唐军队驻兵少，百济人战斗又差，抵抗不住新罗军队的进攻，逐渐被新罗攻取。
剑牟岑一路向北进攻，打了几次胜仗，渡过浿水。浿水以北的多个城池或明或暗响应剑牟岑，一时之间，安东都护府辖境人人心浮动。
为了平定高句丽人的叛乱，大唐朝廷任命左监门大将军高侃为东州道行军总管，率领汉兵，任命右领军大将军李谨行为燕山道行军总管，率领靺鞨兵，共同讨伐安舜，并派司平太常伯杨昉安抚高句丽人。
新罗将领沙飡薛乌儒和高句丽叛将高延武各率一万军队渡过浿水，攻占屋骨城和皆敦壤城。这时高侃和李谨行率领大唐军队赶到，一阵猛攻，收复两座城池，新罗军队和高句丽叛军败退到浿水南岸，退保白水城。大唐军队渡过浿水继续进攻，高句丽叛军屡战屡败，安舜大恐，放弃当高句丽王的美梦，杀掉剑牟岑，逃奔新罗。就这样，高句丽人的第一次叛乱被平定。