韩信拜将后以自己的才华说服了刘邦，刘邦特别高兴，自认为得到韩信太晚了。就听从韩信的谋划，部署各路将领攻击的目标。

八月，汉王刘邦采用韩信的计策，顺着故道县返回关中，袭击雍王章邯。章邯在陈仓县迎击汉军，章邯的军队被打败，退兵逃走；在好畤县停下来再战，又被打败，逃到废丘县。刘邦于是平定了雍地。刘邦向东挺进咸阳，率军在废丘包围章邯，并派遣将领们去夺取土地，平定了陇西郡、北地郡、上郡。派将军薛欧、王吸带兵出武关，借着王陵兵驻南阳郡，到沛县去接刘太公、吕雉。楚王项羽听说后，派兵在阳夏县阻截，汉军不能前进。楚又封原吴县的县令郑昌为韩王，让他抵挡汉军。

汉二年（前205年），汉军出关，收服魏王豹、河南王申阳，韩王郑昌，殷王司马卬降汉。汉军联合齐王田荣、赵王歇共同击楚。刘邦因此得以统制五路诸侯的兵马，共计五十六万人，东出讨伐西楚，四月，攻入彭城，其后汉军被项羽回师大败而还。韩信再次收集溃散的人马与刘邦在荥阳会合，又在京邑、索邑之间摧垮了楚军，因为这个缘故楚军始终不能西进。

刘邦兵败彭城之时（睢水之战），塞王司马欣、翟王董翳叛汉降楚，齐王田荣和赵王歇也反叛并与楚媾和。六月，魏王豹以给母亲探病为由回到封国后，就封锁了河关，切断汉军退路，叛汉与楚约和。刘邦派郦食其说服魏豹不成，八月，任命韩信为左丞相率兵击魏。韩信大胜，俘虏魏豹，平定了魏国，改魏为河东郡。

韩信派人请示刘邦说：“请增兵三万人，臣打算往北方攻取燕国、赵国，向东攻打齐国，往南断绝楚国的粮道，再向西和大王在荥阳会合。”刘邦于是增补三万人给韩信，派张耳和韩信一起，进兵攻打赵国和代国。井陉之战后破赵灭代。

而后说服燕国，潍水之战之战后夺取齐地。

韩信一连灭魏、徇赵、胁燕、定齐，齐国平定之后，他派人向刘邦上书说：“齐国狡诈多变，是个反复无常的国家，南边又与楚国相邻，如不设立一个代理王来统治，局势将不会安定。我希望做代理齐王，这样对形势有利。”当时，项羽正把刘邦紧紧围困在荥阳，情势危急，看了韩信上书内容，刘邦十分恼怒，大骂韩信不救荥阳之急竟想自立为王，但韩信并不是像刘邦说的那样，他只是单纯的为了稳定。张良、陈平暗中踩刘邦的脚，凑近他的耳朵说：“汉军处境不利，怎么能禁止韩信称王呢？不如就此机会立他为王，好好善待他，使他自守一方，否则可能发生变乱。”刘邦经提醒也明白过来，改口骂道：“大丈夫平定了诸侯，就做真王罢了，何必做个暂时代理的王呢？”于是派张良前去立韩信为齐王，征调他的部队攻打楚军。

龙且战死，项羽非常恐慌，派武涉去规劝韩信说：“汉王落在项王手上多次，是项王的怜悯使他活下来，然一经脱身，就背弃盟约进攻项王，这种人不可信任。刘、项争夺天下，胜败在您。您站右，汉王胜，站左，项王胜。项王今天死，明天就是您。您和项王有旧交情，为何不反汉与楚联和，三分天下自立为王呢？”韩信谢绝道：“我奉事项王多年，官不过郎中，位不过执戟。言不听，画不用，所以才离楚归汉。汉王授我上将军印，予我数万众，脱衣给我穿，分食给我吃，对我言听计从，所以我才有今天的成就。汉王如此亲信我，我背叛他是不对的，哪怕是死我也不变心，请替我辞谢项王美意。”