光武帝死后，汉明帝即位。命窦固、耿秉征伐北匈奴。汉军进抵天山，击呼衍王，斩首千余级，追至蒲类海（今xj巴里坤湖），占据伊吾。因此西域各国皆遣子入侍，第二年复置西域都护府，遂“西域自绝六十五载，乃复通焉”。然而不久焉耆、龟兹复叛攻陷西域都护府，汉章帝即位后，不欲因西域疲敝中国而罢遣都护。

永平十二年（69年），位于今云南、缅甸北部一带的哀牢国，举国内附东汉，汉明帝以其地设永昌郡。哀牢之地，东起哀牢山，西至缅北敏金山，南达今xsbn南境，北抵喜马拉雅山南麓，哀牢内附初步奠定了中国对云南地区的统治范围。

此外，随着对外交往的正常发展，佛教已在西汉末年开始传入中国，明帝听说西域有神，其名曰佛，于是派使者赴天竺求得其书及沙门，并于洛阳建立中国第一座佛教庙宇白马寺。明帝之世，吏治比较清明，境内安定。加以多次下诏招抚流民，以郡国公田赐贫人、贷种食，并兴修水利。史书记载当时民安其业，户口滋殖。光武帝末年，全国在籍人口为2100多万，至汉章帝末年人口已达4300多万。

明章二帝在位时期，秉承刘秀遗规，对外戚勋臣严加防范；屡下诏招抚流民，赈济鳏寡孤独和贫民前后九次；修治汴渠完成，消除西汉平帝以来河汴决坏；经营西域，再断匈奴右臂，复置西域都护府和戊己校尉。史载“天下安平，百姓殷富”，号称“明章之治”。

汉章帝时期开任用外戚之先河。汉章帝死后，汉和帝刘肇十岁继位，窦太后临朝称制。窦太后倚仗亲族，窦氏戚族开始专权。永元四年，汉和帝联合宦官扫灭窦氏戚族，亲政后从不荒怠政事，故有“劳谦有终”之称，曾多次下诏赈济灾民、减免赋税、安置流民、勿违农时、招纳贤士，在法制上也主张宽刑，军事外交上降服匈奴，并任命班超平定西域诸国，致使东汉国力达到极盛，时人称之为“永元之隆”。元兴元年（105年）的垦田数字达到732万多顷，人口达5325万人。

汉和帝去世后，汉殇帝继位，政权为邓太后的兄长邓骘为代表的邓氏戚族掌控，汉殇帝延平元年（106年）八月去世。邓氏戚族扶持汉安帝继位，邓太后死后，汉安帝亲政并扫灭邓氏，但未能阻止其他外戚专权。

汉安帝死后，刘懿为阎氏戚族拥立，即位二百余日后就因病去世。不久之后阎氏戚族就被宦官消灭。宦官拥立汉顺帝，汉顺帝对外戚继续放任自流，结果导致梁氏戚族长达20多年的专权。梁冀更是达到了外戚权力的巅峰，汉冲帝、汉质帝都被他牢牢控制。汉质帝因童言无忌而被毒杀，之后汉桓帝即位。

公元159年，汉桓帝联合宦官一起诛灭了梁氏。汉桓帝将与他同谋的十三个宦官封侯，自是宦党干政。宦官的比外戚更甚，导致士大夫不满，士大夫与外戚联合一同对抗宦官。双方斗争激烈，最终导致了两次党锢之祸，正直的士大夫全被排斥出朝堂。东汉王朝自此江河日下，濒于灭亡。汉灵帝继位后比汉桓帝更信任宦官。汉灵帝将朝政委任于宦官，使政局更为恶化。黄巾起义爆发后，党锢才被解除。

公元184年，黄巾起义爆发，腐朽的朝廷根本无力平叛，在黄巾军冲击下，岌岌可危的东汉王朝决定饮鸩止渴，下令各郡自行募兵守备，虽成功镇压了黄巾起义，但却使地方州郡长官拥兵自重。公元188年，刘焉谓四方多事，原因在刺史权轻，遂改部分刺史为州牧，使刺史成了一州军政的长吏、太守的上级，州郡县三级行政建制自此形成。州牧的设立和州刺史权力的提升，埋下了东汉末期军阀割据的祸根。

公元189年，汉灵帝去世，汉少帝刘辩即位。外戚何进官拜大将军，掌控朝廷，志于铲除宦官势力，但何太后反对，鬼谷领袖袁绍提出建议，让西北军董卓进京，逼迫何太后答应。何进同意了袁绍的建议。然而事情泄漏，宦官先下手为强，杀死何进。当时在西园军的袁绍闻讯，立即率军攻入皇宫，对宦官进行屠杀。宦官张让挟持汉少帝逃走，追兵到，张让自杀身亡。董卓率军抵达洛阳，外戚和宦官的势力同归于尽，导致董卓控制了中央政府。

董卓为了树立威望，废掉了汉少帝，立陈留王刘协为皇帝，即汉献帝。190年汉少帝和何太后被董卓杀害。董卓挟献帝迁都长安，董卓的倒行逆施引起了中原地方诸侯势力的不满，纷纷以讨董为名起兵并推举袁绍为盟主，组成关东联军讨伐董卓。但关东军内讧、盟军决裂导致失败告终。初平元年（190年）又起董卓之乱，自此朝廷大权旁落，揭开了东汉末年军阀混战的序幕，鬼谷也开始分裂。与此同时，各地的地方军阀纷纷互相攻伐，以增加自身实力，中央政府的威望荡然无存。

公元192年，大臣王允唆使董卓的部将吕布，合作谋杀了董卓，下令大赦，董卓之乱结束。但不久董卓幕府的部将李傕、郭汜卷土重来，王允被杀，东汉朝廷再度失控。公元195年，李傕、郭汜发生内斗，汉献帝刘协和群臣逃到洛阳，但汉献帝陷入窘迫的处境。建安元年（196年），曹操则挟持汉献帝迁都许昌并掌握北方部分鬼谷的力量，之后曹操逐渐掌握朝廷权力。220年，曹丕篡汉，定都洛阳，改国号为“魏”，史称“曹魏”，东汉灭亡，中国历史从此进入三国时期。