在这段时间里，杨廷和先后四次把朱厚熜的亲笔批示密封退回，坚持自己的意见，上了近三十篇奏章，朱厚熜常常愤愤不平。他身边的亲近人物因而得以批评说杨廷和放肆，失掉做臣子的礼仪。谏官史道、曹嘉于是交互劾奏朱厚熜的罪过。朱厚熜为此将史道、曹嘉稍作贬谪，以稳住杨廷和，但是心中已对他不再像之前敬重。不久后，评定辅立新君的功绩，朱厚熜封杨廷和与蒋冕、毛纪为伯爵，每年俸禄一千石，杨廷和坚决谢绝。朱厚熜改为荫封其家世袭锦衣卫指挥使，又推辞不受。朱厚熜认为封赏太轻，改加为荫封四品京官世袭，杨廷和又推辞。适逢复职满了四年，就破例加封他为太傅，他又四次辞让，才算作罢。朱厚熜还特地颁发诰敕对他予以表彰，并在礼部为他赐酒宴一次，九卿都参加作陪。

朱厚熜很喜欢请僧、道设斋坛祈祷。杨廷和极力劝说，引用梁武帝、宋徽宗的事例来做论说。朱厚熜优旨采纳。当时江南欠收，宦官又请求派人到那里督办织造。工部及给事中、御史提出谏劝，朱厚熜不听，催促内阁为此起草命令。杨廷和等人不接受命令，并且极力说江南百姓贫困，财富枯竭，请不要派遣宦官前去。朱厚熜这下催得更急，并告诫杨廷和不要执拗、干扰这件事。杨廷和竭力争辩说几个人同满朝大臣、谏官说的话陛下不听，却愿意听二三个邪佞的话，陛下能跟这二三个小人一起治理祖宗打下的天下吗况且陛下以为织造是历朝的旧例，不知道洪武以来哪有这旧例，只不过创始于成化、弘治年间罢了。宪宗、孝宗爱护人民、节约财用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效这不好的措施，这是为什么陛下即位的诏书，把宦官侥幸的门路堵塞得差不多没有了，天下人正在传诵陛下的美德，现在忽然出现此事，怎么能向天下人取信呢他进而请追究拟写圣旨的是什么人，怀疑有人假借御批的名义偷偷地推行他的个人主张。朱厚熜为此道歉说自己不仔细，让他们告诫所派宦官不要放肆便好。这件事最终还是没能制止。

杨廷和过去曾屡次上书请求退休，后来就更加坚决了。又因为兴献帝称考不称考一事与朱厚熜的主张不一致，奏章中露出不平之气。嘉靖三年正月，朱厚熜听任他离去。批评他因为言语的不同错怪君上，不合做大臣的道理。不过仍然赐他加盖玉玺的书券，按照常例供给他车马、钱粮、护卫人员，重申以前荫封一子锦衣卫指挥使的任命。给事中、御史请求挽留杨廷和，朱厚熜都不予答复。杨廷和离开后，才开始讨论称孝宗为皇伯考。此时，杨廷和的儿子、翰林修撰杨慎率领众大臣爬在左顺门外哭争，被打了一顿大杖，贬往云南。过后王邦奇诬蔑杨廷和和他的二儿子、兵部主事杨惇，女婿、修撰金承勋，同乡、侍读叶桂章与彭泽的弟弟彭冲相互勾结、请托，他们全被抓进诏狱中，经审讯没有根据，才被释放。

嘉靖七年，朱厚熜重定议礼诸臣之罪，杨廷和被定为罪魁。朱厚熜降敕称杨廷和为罪之魁，以定策国老自居，门生天子视朕，将其削职为民。嘉靖八年六月二十一日，杨廷和病故于新都，享年七十一岁，以平民礼下葬。

很多年后，朱厚熜问当时的大学士李时太仓里积蓄有多少，李时回答说支付几年。这是由于陛下初年即位诏书裁减多余人员换来的。朱厚熜感慨地说杨廷和的功劳，是不能抹杀的啊。