张四维出任内阁首辅。次年，张四维老父去世，他回家守丧。这时，吕调阳已辞官回家养病，马自强也已病死。内阁中就数申时行资格老了。于是，他继张四维出任内阁首辅。

内阁中又新进余有丁、许国、王锡爵和王家屏四人。四人中，许国是歙县人，嘉靖四十四年第三甲第一百零八名进士。王锡爵是太仓人，嘉靖四十一年与申时行同榜登科，名次申时行，为第一甲第二名，即所谓的榜眼。王家屏乃大同山阴人，隆庆二年第二甲第二名进士。申时行、许国、王锡爵的里籍都属南直隶，算是同乡，关系极为密切。王锡爵是御史李植等力荐入阁的，他曾反对过张居正夺情，有些名望。李植等与申时行不合，荐王锡爵入阁，原是为了削弱、牵制申时行的权力、行动。谁知，王锡爵入阁后很快便与申时行抱成一团，成为申时行最亲密的盟友。余有丁和王家屏势孤，只能依附于申时行、许国、王锡爵三人。申时行有效地控制了内阁。在这种局面下，首辅申时行振作起来，欲有所作为。

早在张四维当政时，张居正便受到反对派的诬陷。万历十一年三月，神宗下令追革张居正的官衔，废止他的改革措施。作为内阁首辅的张四维曾曲意巴结张居正，他也鼓噪诋毁张居正，一改张居正时的做法，开通言路，起用被张居正贬抑的官员。张居正的余党很害怕，竭力巴结申时行以为助。申时行不大赞同张四维的做法。但当申时行执政后，他却不得不沿着张四维的路子走，务为宽大，起用稳重守成的官员，广开言路。他的这种做法，博得了大多数官员的赞誉。

然而，这种局面并未能维持多久。申时行广开言路，那些御史、给事中等言官活跃起来，纷纷指斥张居正执政时，遏阻言路，历数其罪行。申时行是张居正的心腹之一，言官们在指斥张居正时，无意或有意地涉及到申时行。申时行表面上宽以待之，示有海量，但内心却恨之入骨。后来，他实在难以忍让了，遂与言官们公开交锋，想方设法贬黜那些攻击张居正而涉及到他的人。

“此人倒是也不错，不过相比于前几人，还是要差了一些啊。”刘辩感叹道。

自万历十三年起，申时行便公开与言官对阵了。这年，御史张文熙上疏，历数从前的阁臣专恣自断的四种表现各院都设，记录官吏功过，送内阁考察升降吏部、兵部挂选官员，都得经内阁认同督抚巡接办事，无不密谒内阁大臣请教内阁首辅奉诏拟旨，独自行事。申时行上疏论争，对前三条，他认为是内阁的职权范围许可的，内阁中有徇私舞弊的可罢黜，但若因有一、二个阁臣徇私舞弊就把内阁的职权削弱，未免因噎废食。对最后一条，他说内阁首辅奉诏拟旨，曾无专断之举，都同内阁其他大臣商议。神宗觉得申时行讲得有理，遂绌张文熙之议不用。

此后，言官与申时行的矛盾冲突更加激烈，内阁其他大臣也卷入。高启愚案是言官与阁臣争斗的典型事例之一。

御史丁此吕上疏揭发礼部侍郎高启愚主持南直隶乡试时，出题，是劝进张居正当皇帝。神宗将他的奏疏批示申时行处理。申时行说吕以这种暖昧问题陷人于死罪，臣恐谗言接踵而至，不是清明王朝所应有的。吏部尚书杨巍秉承申时行心意，建议将丁此吕贬出京师，神宗采纳。这下，惹怒了众言官，给事中、御史王士性、李植等纷纷上疏弹劾杨巍阿申时行意，蔽塞言路。神宗又觉得他们讲得有道理，诏令罢免高启愚，丁此吕留任。申时行见状，遂与杨巍一同上疏辞官。内阁大臣余有丁、许国上疏反对留任丁此吕，许国是申时行的好友，采取一致行动，也上疏辞官，向神宗施加压力。于是，神宗乃维持原来的判决，贬丁此吕出京。言官们群起攻击许国，申时行奏请按情节轻重惩治众言官。言官们与阁臣更加对立，有如水火。

是朱常洛，他的母亲王氏是慈圣皇太后的侍女，一次，神宗去朝见母后，遇上了王氏，一时冲动，临幸了她，遂有朱常洛。但神宗并不喜欢王氏，也不爱她生的朱常洛。朱常洛4岁那年上，神宗宠爱的郑贵妃生下了朱常洵，子以母贵，朱常洵倍受神宗的宠爱，神宗意欲立他为皇储。废长立少，是不合乎封建礼法的，公卿大臣怕神宗真的走这步棋，遂推内阁首辅申时行为首，联名上疏，请立朱常洛为皇储。神宗置之不理。