景云元年，唐睿宗继位。姚崇被征召回朝，担任兵部尚书、同中书门下三品，又升任中书令。姚崇与宋璟协力合作，革除中宗时期弊政，任用忠良，贬黜奸邪，赏罚分明，杜绝请托，使得各项法度重新得到整饬，朝野都认为国家复有贞观、永徽之风。
当时，太平公主干扰朝政，诸王手握兵权，对皇太子李隆基构成威胁。景云二年，姚崇与宋璟密奏睿宗，建议将宋王李成器、豳王李守礼外放为刺史，将岐王李范、薛王李业由羽林将军改为东宫属官，并让太平公主迁居东都。太平公主大怒，指责李隆基。李隆基无奈，只得上奏皇帝，称姚崇离间宗室。姚崇因此被贬为申州刺史，后历任扬州长史、淮南按察使、同州刺史。他政法简肃，吏治清明，得到百姓立碑颂扬。
开元元年，唐玄宗李隆基发动先天政变，诛杀太平公主党羽，后到新丰检阅军队。当时，姚崇正在同州担任刺史，距离新丰不到三百里，按规定应到行在见驾，而唐玄宗也密召姚崇前来。姚崇到后，与唐玄宗议论天下大事，侃侃畅谈，不知疲倦，唐玄宗有意任命他为宰相。姚崇遂提出十条政治主张，实行仁政，废除严刑峻法。息兵休战，不求边功。法行自近，公平执法。宦官不得干政。拒绝租赋外的贡献。皇亲国戚不台省官。礼待朝臣。虚怀纳谏。不再增建道观、佛寺。以两汉外戚专权为鉴戒。唐玄宗欣然接受。次日，姚崇被任命为兵部尚书、同中书门下三品，封梁国公，后升任紫微令。
姚崇拜相后，佐理朝政，革故鼎新，大力推行社会改革，兴利除弊。他从整饬制度入手，罢去冗职，选用官吏，并抑制皇亲、国戚和功臣的权势，注意发展生产，为开元盛世奠定了政治基础和经济基础。开元四年，山东地区发生蝗灾。百姓只知设祭膜拜，却不敢捕杀蝗虫，任由蝗虫嚼食禾苗。姚崇上奏道经道彼蟊贼，付畀炎火。'汉光武帝也曾下诏道顺时政，劝督农桑。去彼螟蜮，以及蟊贼。'这些都足以证明灭除蝗虫是应该的。蝗虫怕人，容易驱除。田地都有主人，让他们救护自己的庄稼，一定会很卖力。夜间焚火，在旁挖坑，边烧边埋，蝗虫才能灭尽。古代有除蝗而没能灭尽的，只是因为没有尽力。于是派出御史为捕蝗使，督促各地灭蝗。
当时，朝议鼎沸，都认为蝗虫不宜捕杀，唐玄宗犹豫不定。姚崇进言道拘泥不化，不知变通。事物的发展常有违反经典而切合潮流的，也有违反潮流而合乎权宜的。古时曾有蝗灾，只因不肯捕杀，以致发生饥荒，百姓相食。如今飞蝗遍地，反复繁殖，河南河北家无宿粮，若无收获则百姓流离，关乎国家安危。灭蝗即使不能尽灭，也比留下来形成灾患为好!唐玄宗深以为然。
唐玄宗虽被说服，但百官仍疑惧不安。黄门监卢怀慎道乃是天灾，岂是人力所能除。况且杀虫太多，有伤天和。姚崇道王吞蛭治好痼疾，孙叔敖斩蛇得到福报。如今蝗虫可以驱除，若任其成灾，粮食将被食尽，到时百姓怎么办灭蝗救人，如果天降灾殃，有我姚崇承担，绝不会推诿给您。卢怀慎无言以对。地方官员对灭蝗之举仍有反对意见。汴州刺史倪若水进言道修德才能消除天灾，前赵刘聪除蝗不成反而招致更大的危害。他拒绝御史的指挥，不肯灭蝗。姚崇写信责备道篡逆之君，德不胜妖，陛下圣明之主，妖不胜德。古时州有良守，蝗虫不敢入境，如果说修德可以免除蝗灾，发生蝗灾就是无德造成的么倪若水不敢抗拒，只得配合捕杀蝗虫。在姚崇的坚持下，蝗灾的危害被减小到最低限度，虽然连年蝗灾，也没造成大面积的饥荒。
姚崇在京城没有住宅，寓居在罔极寺中，因疟疾卧床不起。唐玄宗每日派遣使者数十人，前去探病，每遇军国重事，都命黄门监源乾曜去征求他的意见。后来，唐玄宗采纳源乾曜的建议，命姚崇搬入四方馆居住，并准许他的家属侍疾。姚崇认为四方馆存有官署文书，不是病人居住之地，极力推辞。唐玄宗道四方馆本就是为官员服务，朕安排您住进来，是为国家考虑。如果可能，朕恨不得让您住进宫里，您不要推辞!
姚崇虽是一代贤相，但却教子无方。其子姚彝、姚异广交宾客，招权纳贿，遭到舆论的非议。中书主书赵诲接受胡人贿赂，因事情败露，被唐玄宗定为死罪，姚崇也极力营救。玄宗对此非常不悦，在赦免京城罪囚时，特意在敕文中注明，将赵诲流放岭南。姚崇为此忧惧不安，数次请辞相位，并推荐广州都督宋璟继任宰相。不久，姚崇被罢去宰相之职，改任开府仪同三司。
唐玄宗虽将姚崇罢相，但对他仍极为尊崇，让他五日上朝一次，遇到重大政事也专门征询他的意见。开元八年，唐玄宗封姚崇为太子少保，但他却因病没有接受。
开元九年，姚崇病逝，终年七十二岁，追赠扬州大都督，谥号文献。开元十七年，唐玄宗又追赠姚崇为太子太保。武则天曾与侍臣谈论起周兴、来俊臣主持刑狱，朝臣反逆案件颇多一事，怀疑其中是否有冤狱。姚崇进言道以来因谋反罪被处死的人，大多都是由于周兴等罗织罪名，以便自己求取功劳造成的。陛下派亲近大臣去查问，这些大臣也不能保全自己，哪里还敢动摇他们的结论!被问之人如果翻供，又惧怕惨遭毒刑，与其那样不如早死。如今酷吏诛除，我以一家百口人的性命向陛下担保，今后朝廷内外大臣不会再有谋反的人。若是稍有谋反之实，我愿承受知而不告的罪责。武则天大悦道的宰相都顺从周兴等人，使酷吏得逞，让朕成为滥用刑罚的君主。听到你说的话，很合朕心意。于是赏赐姚崇白银千两。
神龙政变后，武则天移居上阳宫，百官都为唐朝复辟而相互称庆，只有姚崇哭泣不止。张柬之对他道难道是哭泣的时候吗恐怕您从此要大祸临头了。姚崇道期事奉则天皇帝，现在突然辞别，感到悲痛难忍。我随你们诛除凶逆，是尽臣子本分，今日泣辞旧主，也是人臣应有的节操，就算因此获罪，我也心甘情愿。唐中宗时期，贵戚竞相营建佛寺，滥度僧尼。很多富户强丁也乘机削发为僧，以逃避徭役。姚崇执政后，进言道澄、鸠摩罗什号称高僧，也不能挽救后赵、后秦的灭亡。齐世宗、梁武帝崇信佛教，却未能免除灾殃。陛下只要能使百姓安居乐业，就是佛身，无需剃度奸诈之徒，让他们败坏佛法!唐玄宗采纳了他的建议，命官员筛选淘汰全国僧尼，因弄虚作假被勒令还俗的多达一万二千余人。