经过多方策划，贾南风终于开始反击了。她首先命李肇秘密赶赴许昌找汝南王亮，请他发兵讨伐杨骏。汝南王亮乃是司马懿的四子，是晋惠帝的叔祖，辈分极高，老奸巨猾。他虽受杨骏排挤出京，也说杨骏凶暴，败死指日可待，却不愿听贾南风的调度，并不出兵。李肇见不能说动汝南王亮，遂又前往荆州（今属湖北）密报楚王司马玮。楚王玮是武帝之子、惠帝司马衷的弟弟，年轻气盛，性情暴戾，有勇无谋。他见李肇前来求援，慨然答应兴兵入朝。

永平元年（291年）三月八日夜间，贾南风骗得惠帝下了一道诏书，说杨骏谋反，派楚王玮等率兵包围了杨府。从此，拉开了西晋历史上“八王之乱”——汝南王亮、楚王玮、赵王伦、齐王冏、长沙王、成都王颖、河间王颙、东海王越等宗室诸王相继叛乱的序幕。

中书监张华等认为“太后并没有得罪先帝，今日与所亲结党，在圣世不能作人母榜样。应按汉成帝赵皇后的例子，称为武帝皇后，安置在离宫，使亲眷之恩保持始终”。尚书令、下邳王司马晃等议论说：“皇太后与杨骏阴谋危害社稷，不能奉承宗庙，与先帝相配。应贬皇太后尊号，废黜居金墉城。”于是有司上奏说：“请听从司马晃等人的议论，将太后废为平民。派遣使者以太牢祭礼祭告于宗庙，以承奉祖宗的命令，也符合万民的愿望。至于太后被废后的供养，可根据圣上报恩之愿，务必丰厚些。”司马衷下诏不许可，有司们再三请求，司马衷才同意了。有司们又奏请：“杨骏作乱，家属应处死，陛下原下诏赦免杨骏妻庞氏不死，以安慰太后。今太后废为平民，请将庞氏交付廷尉行刑。”司马衷下诏说：“听凭庞氏与被废太后相随。”有司们巴结贾南风，按贾南风的意旨再三请求，司马衷只得听从了。庞氏临刑前，杨芷抱住她大哭号叫，到贾南风那里，截断头发，叩头前额触地，上表称妾，请求保全母命，贾南风不予理睬。

庞氏一死，杨芷就被押送回金墉城。贾南风随后将她的内侍及宫人全部遣散，并不给杨芷食物。最后，连续8天没有进食的杨芷，于元康二年二月一日，被活活饿死，死时三十四岁，做皇后、皇太后共计十五年。贾南风并不因杨芷死而罢休。她听信巫师之言，怕杨芷将事情告诉武帝，于是在杨芷棺材上贴了灵符，并使用些镇邪的符书药物。

大权在握的贾南风，专制天下，发号施令，连国家颁布的诏令都要经由她的手，可谓威服内外。

同时，贾南风仍然是委任亲信，扶植私党，培植自己的势力。同族兄长贾模、堂舅郭彰、姨表兄裴、父亲贾充的嗣孙贾谧一并被委以政事。西晋司马氏建国，本来要依靠世家豪门，形成了士族门阀政权，所谓公门有公，卿门有卿，只要祖上是高勋上品，子弟就不愁仕途腾达，造成了上品无寒门、下品无士族的局面。但贾南风为了标榜自己的公心，特意在贾模、贾谧等人的支持下，把庶族出身的张华拉入了中枢核心。张华，字茂先，范阳方城（今河北固安）人，儒雅有筹略，为当世名士，威望很高。由于张华尽心尽力辅佐朝政，弥缝补阙，元康年间（291—299年）的政治暂时出现了一派相对稳定的局面。史书上评价说：虽当主（晋惠帝）、虐后（贾皇后）之朝，而海内晏然，乃是张华尽忠匡辅之功。